QUIMIOPREVENCION

Dra. Carolina L. Kaufman
                                                          

  Publicado 28 de noviembre de 2000

Este nuevo capítulo dentro de la oncología mamaria que es la quimioprevención, debe sustentar sus bases en la epidemiología, ya que es ésta la ciencia que permitirá ejercer la quimioprevención sobre los grupos más expuestos que desarrollarán el Carcinoma mamario (grupos de riesgo).
La epidemiología surge a partir de las enfermedades infecto-contagiosas. A posteriori, se extrapoló a las enfermedades crónicas, entre ellas al cáncer y dentro de este grupo, en especial al cáncer de mama. Es así como actualmente la epidemiología analítica está volcada a la prevención del cáncer en sus tres variables: primaria, secundaria y terciaria. (4)
Clásicamente lo que se hizo en medicina fue la prevención terciaria, tratar de curar o en su defecto, paliar. Muchos intentos fracasaron y entonces, se pensó en "evitar". Este esquema simplificado llevó a un cierto descrédito del llamado factor de riesgo. Éste no lograba discriminar con suficiente nitidez a las mujeres más expuestas a la enfermedad.
Si uno estudia a aquellas mujeres que contraen cáncer de mama, observará que no hay más de un tercio del total con los factores de riesgo. Si nos preguntamos cuáles son estos factores, veremos como con los años, la lista de interminables han pasado a unos pocos.
Cabe destacar que el factor de riesgo ha de diferenciarse del pronóstico (uno habla de población más expuesta, en tanto que el otro se refiere a la forma evolutiva). Pero es obvio que todos estos datos en cuanto a factores de riesgo deben ser manejados con cautela, ya que pueden promover a una cáncerofobia, que altere la calidad de vida de la portadora.
En consecuencia de lo expresado, surge que el principal valor de dichos factores de riesgo ha de ser utilizado en campañas enmarcadas en programas de prevención. Es ciertamente en este punto donde encontramos esta relación bidireccional e inseparable entre epidemiología, factores de riesgo y quimioprevención. Miller y Bulbrook publicaron en 1986 el Consenso de un encuentro de la Unión Internacional contra el cáncer relacionado con "la epidemiología, la etiología y la prevención" del cáncer de mama. (5)
En términos generales, existe un aumento global de la incidencia del cáncer de mama que está relacionado con la edad, ya que es mayor en mujeres en edad más avanzada. Si bien este aumento podría deberse en parte, al desarrollo de campañas más intensas de detección y screening, en general se cree que se está produciendo un cierto grado de aumento real. Los motivo de estos incrementos son en gran parte desconocidos.
La dieta ingerida, el empleo de anticonceptivos orales y el consumo de alcohol son algunos de los posibles factores de riesgo postulados. Pero solamente el desarrollo actual de gestaciones en edades mas avanzadas (con el consiguiente mayor tiempo de exposición del tejido mamario a la acción de los estrógenos), la historia familiar de cáncer de mama en parientes de primer grado y los antecedentes de biopsias mamarias (sobre todo hiperplasia atípica) ofrecen una explicación que aunque parcial, es aceptada en términos generales (1).
Sin embargo, los factores de riesgo son sólo una explicación limitada al problema del cáncer de mama, teniendo en cuenta que entre el 70 y el 80 % de las mujeres con cáncer de mama no presentan ninguno de los reconocidos factores de riesgo (2). Si pudieran ser identificados los factores más significativos de iniciación del cáncer de mama, la eliminación de estos factores o la quimioprevención por interferencia con ellos, podrían proponerse racionalmente como estrategias para su control.
La pesquisa del cáncer de mama (screening mamográfico), reduce la mortalidad en un 30% aproximadamente. Según el consenso de St. Gallen 1992, los tratamientos adyuvantes reducen el riego de recurrencia o muertes en un 30% - 40% aproximadamente, tanto en axila positiva como negativa. A pesar de la reducción de la mortalidad aportada por la pesquisa y los tratamientos adyuvantes, la incidencia de cáncer de mama está aumentando.
En consecuencia, una nueva rama de la oncología, la quimioprevención, ocupa un lugar relevante para combatir el cáncer de mama.

EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE MAMA

Se plantea el interrogante de por qué realizar una prevención de esta enfermedad. La respuesta la dan los números. Es el 32% de todos los cánceres en Estados Unidos, el mayor número de cánceres femeninos en dicho país, y la segunda causa de muerte por cáncer.
Actualmente, las estadísticas estiman que el riesgo de contraer cáncer de mama en la vida de una mujer es 12,2 %, o 1 cada 8 mujeres, y que el riesgo de muerte por esta enfermedad es 3,6 %, o 1 cada 282 mujeres.(6)
La edad es el principal factor de riesgo, y la mayoría de los cánceres de mama ocurren en mujeres mayores de 55 años. En ausencia de otros factores de riesgo mayores, la chance de una mujer entre 35 y 55 años de desarrollar cáncer de mama es baja, 2,5 %, y el riego de muerte es aún menor, sólo 3,6 % a lo largo de su vida.
Comparemos entonces, con los número de décadas pasadas. En 1970, 5120 mujeres menores de 40 años reportaron cáncer de mama en el Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) program. Este número aumentó a 7800 en 1980, y a 10.050 en 1990, permaneciendo estable en nuestros días.
Por lo tanto, es evidente que la incidencia está aumentando, pero la mortalidad que genera el cáncer de mama está constante, lo que expresa que está habiendo un real impacto de las terapéuticas empleadas, a pesar de no ser óptimo el resultado de los esfuerzos por erradicar esta enfermedad.
Como en tantos otros cánceres, la etiología del cáncer de mama pareciera ser multifactorial. Tanto factores endógenos como exógenos aumentan su incidencia.

Factores de riesgo

Historia familiar

Existen dos niveles de riesgo muy diferentes en mujeres con historia familiar de cáncer de mama. Uno es aquel con predisposición genética heredada, y el otro es aquel asociado con mayor incidencia familiar de cáncer de mama.
Actualmente, mutaciones en los genes p53, BRCA-1 y BRCA-2 se han asociado con predisposición genética de cáncer de mama.
El cáncer de mama genético es raro, sólo el 5 a 10 % de todos los carcinomas mamarios en Estados Unidos.
Las características que sugieren una predisposición genética son:

• Más de 3 parientes con cáncer de mama.
• Historia de cáncer de mama y cáncer de ovario.
• cáncer de mama en edades tempranas.
• cáncer de mama bilateral.

En una mujer con carcinoma de mama, la probabilidad de tener una mutación genética heredada se relaciona directamente con la edad de aparición del cáncer. Se estima que el 12 % de las mujeres menores de 30 años con cáncer de mama tienen esa mutación, comparada con un 3 % de chance en mujeres que lo desarrollan entre 40 y 49 años.
Los genes más estudiados hasta el momento son el BRCA-1 y BRCA-2.
El BRCA-1, está localizado en el cromosoma 17q21, y sus mutaciones se asocian con mayor riesgo tanto para cáncer de mama como de ovario. Se calcula que las portadoras de esta mutación tienen un riesgo de desarrollar cáncer de mama de 50 % antes de los 50 años, aumentando a 85 % a los 65 años. Hasta el momento se han identificado 300 mutaciones distintas de este gen. El nivel de riesgo de cáncer asociado con cada mutación es aún desconocido, y se requiere el estudio de muchas más familias para identificarlo.
El BRCA-2 se localiza en el cromosoma 13, y sus mutaciones parecieran tener el mismo nivel de riesgo que las del BRCA-1. Además las mismas se asocian con mayor incidencia de Carcinoma de mama en el hombre.
A diferencia de las mujeres con una predisposición genética para desarrollar cáncer de mama, aquellas con mayor incidencia familiar de Carcinoma de mama, tienen mucho menor riesgo de desarrollarlo, variando según el grado de cercanía de los parientes afectados (13-21 % con un pariente de primer grado menor de 50 años y 9-11 % si es mayor de 50 años) (6). En general, el riesgo de una mujer con historia familiar de cáncer de mama raramente excede el 30 %.
Todavía queda mucho por estudiar en cuanto a los test genéticos, y sus tasas de falsos positivos y falsos negativos es aún desconocida. Además no existe consenso acerca de qué opción ofrecer a estas mujeres portadoras de mutaciones. Muchas de ellas no aceptarían la mastectomia profiláctica y el rol del Tamoxifeno en este tipo de mujeres es aún incierto.

Factores hormonales

Se asocia mayor riesgo de cáncer de mama cuanto mayor sea el período ininterrumpido de ciclos menstruales. Pareciera que existe un 20 % de disminución del riesgo por cada año en que se retrasa la menarca. Históricamente se establece como de mayor riesgo a aquellas mujeres con menarca menor de 12 años.
También la edad de la menopausia influye en el riesgo de desarrollo de cáncer de mama. Mujeres que entran en menopausia antes de los 45 años tienen la mitad de riesgo que aquellas que la comienzan luego de los 55 años.
La edad del primer parto también influye en el riesgo. Mujeres nulíparas tienen un RR = 1,4 y aquellas cuyo primer parto se produce antes de los 30 años, tienen 2 a 5 veces más riesgo que las que tienen una gesta de término antes de los 18-19 años.(6)
La implicancia de la lactancia aún no está establecida. Algunos estudios sugieren que la lactancia por períodos prolongados de tiempo ejercería un efecto protector en mujeres premenopáusica mientras que tendría bajo impacto en Carcinoma de mama en mujeres postmenopáusicas.
Con respecto a la ingesta de hormonas exógenas, no existe evidencia convincente que los anticonceptivos orales aumenten el riesgo. Existen dos metaanálisis que sugieren un pequeño, pero estadísticamente significativo, aumento de riesgo en mujeres con Terapia de Reemplazo Hormonal (RR= 1,3 versus 1,6). Sin embargo, en la mayoría de las mujeres, el beneficio de la TRH reduciendo el riesgo de enfermedad cardiovascular y osteoporosis, disminuiría el impacto de este pequeño aumento de riesgo.(6)

Factores dietarios y ambientales

Los estudios epidemiológicos acerca de la consumición de grasa en la dieta y riesgo de cáncer de mama han quedado inconclusos. El estudio prospectivo más importante se realizó en 89.538 enfermeras entre 34 y 59 años de edad no encontrándose relación entre la ingesta de grasas saturadas, grasas totales, colesterol ni ácido linoleico con mayor riesgo de Carcinoma de mama. Sin embargo otros estudios no excluyen la posibilidad que una ingesta durante la niñez muy pobre en grasas, pueda alterar el riesgo (6).
Las evidencias sugieren una relación entre ingesta de alcohol y cáncer de mama. Un metaanálisis demuestra un RR= 1,4 por cada 24 gr de alcohol por día (equivale a dos vasos).(6)
La exposición a moderadas y altas dosis de radiación aumentan el riesgo de cáncer de mama. El nivel de riesgo depende de la edad a la que ocurrió la exposición, con un mínimo aumento del riesgo si ésta ocurre después de los 40 años. Sin embargo, menos del 1 % de los cánceres de mama se estiman como resultantes de exposición a procedimientos radiológicos diagnósticos.
Otros factores ambientales como campos electromagnético, exposiciones ocupacionales y pesticidas organoclorados han sido sugeridos como posibles factores de riesgo para cáncer de mama. Sin embargo no existen datos que avalen dicha relación.

Enfermedades benignas de la mama

Las enfermedades proliferativas de la mama se asocian con un incremento pequeño en el riesgo de cáncer de mama (RR=1,5 vs 2), mientras que la hiperplasia atípica tiene el mayor riesgo (RR=4-5). Otra lesión claramente asociada a mayor riesgo es el Carcinoma Lobulillar in situ (RR según Haagensen de 6,9).
La mayoría de las mujeres tienen una combinación de factores que aumentan y protegen del riesgo de Carcinoma de mama, lo cual complica asignar un nivel de riesgo individual para cada mujer. Además no está claro si el riesgo conferido por la combinación de múltiples factores es aditiva, multiplicativa o no varía. Un ejemplo de ello es el hallazgo de Dupont y Page, quienes observaron que la combinación de hiperplasia atípica sumado al antecedente de un familiar de primer grado afectado, aumentaba el RR de cáncer de mama 11 veces comparado con un RR de 4,4 para el factor individual de atipía.
Tampoco existe un consenso que diga cuál es el nivel de incremento de riesgo que debe ser considerado para definir a una mujer como de alto riesgo. Se debe ser cauteloso en este punto, ya que etiquetar a una mujer como de alto riesgo incrementa la ansiedad de la mujer y del médico sin claras estrategias terapéuticas para ofrecer. Es de destacar, también, que aproximadamente el 50 % de las mujeres que desarrollan cáncer de mama no tienen factores de riesgo más que la edad.

GENETICA EN EL CÁNCER DE MAMA

En el comienzo de esta década, la biología molecular adquirió trascendencia en el estudio de la patología tumoral. Genetistas, inmunólogos, bioquímicos y epidemiólogos, dieron prevalencia al problema del cáncer de mama.
La carcinogénesis puede dividirse en dos etapas: la iniciación, que es el evento que ocurre a nivel del genoma y en la cual actúan agentes físicos, químicos y virales; y la promoción, que está relacionada con el crecimiento tisular en la formación del tumor. En esta última participan factores de crecimiento y receptores de crecimiento. Los factores iniciadores generan una falla en el material genético, pero la célula puede todavía reparar el daño. Hace falta factores que estimulen que esa falla se haga irreversible transformando la célula. Estos son los factores promotores, útiles, ya que fue la epidemiología la encargada de resaltarlos y es a partir de ellos que se está intentando modificar el obstáculo del cáncer de mama.
En quimioprevención tenemos entonces, agentes antimitogénicos, dentro de los cuales el principal es el Tamoxifeno y agentes antimutagénicos.

AGENTES ANTIMUTAGÉNICOS

• ENZIMAS XENOBIÓTICAS DETOXIFICANTES
• GLUTATION-S-TRANSFERASA
• INHIBICIÓN ISOENZIMA CITOCROMO P-450
• INHIBICIÓN PROSTAGLANDINA-H-SINTETASA

AGENTES ANTIMITOGÉNICOS

•  TAMOXIFENO
• CAI (Carboxiamida-amino-imidazole)
• QUERCETIN (nivel proteinquinasa)
• DFMO (a-difluormetilornitina-ornitina-decarboxilasa)
• FINASTERIDE (testosterona-5a-reductasa)

Se plantea que los agentes promotores hacen posible la expresión clínica de un cáncer. Descubrir cuáles son implica poder anularlos. Esta es una potente herramienta para la medicina preventiva, que abre el camino a la nueva epidemiología molecular, que nos permitirá avanzar al concepto de prevención primaria del cáncer de mama detectando alteraciones moleculares previas aún a la lesión neoplásica.
Pero ya está comprobado que también participan otro grupo de genes en la génesis del cáncer de mama. Son los denominados genes supresores o anti-oncogenes, cuyo deterioro o inactividad sería un factor preponderante para la producción del cáncer. Dentro de este grupo los más importantes son el gen supresor P53 y el gen BRCA-1.(7). Tanto la mutación o inactividad de estos genes sería el principal factor responsable de la proliferación anárquica de las células mamarias en los casos con historia familiar manifiesta de cáncer.
Se puede afirmar que con todos estos nuevos conocimientos en el área de la genética y de la biología molecular se plantean dos desafíos: por un lado buscar los mecanismos inmunológicos que puedan contrarrestar el desarrollo de la enfermedad y por otra parte, predecir los riesgos que puedan presentar ciertas poblaciones con predisposición genética para el cáncer de mama de manera de ejercer sobre este grupo, en forma concreta, la quimioprevención.
Para todo esto, es imprescindible un manejo multidisciplinario teniendo en cuenta, en todo momento, variables sociales, éticas y legales. No puede ignorarse que, en muchos casos, en esta subpoblación de riesgo, el tumor maligno puede nunca ocurrir y el individuo se exponga innecesariamente a traumas psicológicos que pueden repercutir en su vida personal, familiar y social.

QUIMIOPREVENCION DE TUMORES

        ¿QUÉ ES LA QUIMIOPREVENCIÓN?

El término quimioprevención, fue empleado por primera vez en el año 1976, por Michael Sporn (3) con la consiguiente definición: " ... es la inhibición o reversión de la carcinogénesis a través del uso de drogas o nutrientes no citotóxicos que protegen contra el desarrollo y progresión de clones mutantes de células malignas ". En otras palabras, es la utilización de sustancias que permita inhibir el desarrollo de cánceres invasores impidiendo el daño molecular del ADN, o si éste ya se produjo, revirtiendo la progresión de estas células pre-malignas hacia una diferenciación maligna definitiva.
Existen dos tipos de quimioprevención: la quimioprevención primaria fundamentalmente involucra a la mayoría de una gran población de mujeres sanas con riesgo moderado, que tienen factores genéticos no penetrantes y eventualmente familiares de primer grado con cáncer de mama. También se puede hacer prevención primaria en una población más acotada pero con altísimo riesgo por aumento de la predisposición genética, fundamentalmente por la presencia del BRCA-1 y BRCA-2. También está la quimioprevención secundaria , que sería aquella a realizar en sujetos que ya tienen lesiones pre-malignas ( ej: hiperplasia atípica o Ca in situ).(8)
Pero la quimioprevención se enfrenta con el problema de la administración prolongada de agentes farmacológicos potencialmente activos en grupos de personas de aparente buena salud. Por consiguiente, la toxicidad aguda y crónica de tales sustancias deberá ser mínima. El compuesto deberá ser de fácil administración, la intervención preventiva no deberá ser demasiado costosa y el programa de seguimiento no deberá ser muy laborioso.
La pregunta sobre la cual se basa la hipótesis de la quimioprevención de los tumores es, en buena parte, empírica y, en ciertos aspectos, casi simplista: dado que en nuestro ambiente existen muchas sustancias (químicas o no) en condiciones de inducir y/o promover el surgimiento de tumores en el ser humano, porqué no habrían de existir otras capaces, por el contrario, de inhibir la carcinogénesis? Por lo tanto, la definición propuesta para la quimioprevención se refiere estrictamente a la prevención de los tumores a través de compuestos químicos capaces de inhibir o invertir el proceso de carcinogénesis. Este concepto difiere del general de ²prevención oncológica², más bien dirigido a eliminar factores como las grasas alimentarias, el alcohol, el tabaco, las radiaciones UV y otros más cuya exposición está relacionada con el riesgo de desarrollar tumores.
La quimioprevención se refiere al cáncer como un proceso de evolución molecular y celular. Por consiguiente, se concentra en la importancia biológica de la promoción y el progreso tumorales y sobre los mecanismos a través de los cuales la diferenciación tisular (causada por mutaciones espontáneas, agentes cancerígenos o factores promotores) puede ser evitada o volverse reversible.

 

AGENTES QUIMIOPREVENTIVOS

Se han identificado hasta el presente, más de 600 compuestos con acción potencialmente quimiopreventiva, cerca de 30 de los cuales están siendo estudiados en seres humanos.
Los agentes quimiopreventivos pueden dividirse en 2 categorías principales:
        Compuestos que inhiben la acción de los cancerígenos.
        Compuestos que interfieren con los factores que promueven carcinogénesis.

Enumeraremos a continuación el mecanismo de acción de algunos de ellos:

RETINOIDES
Este término comprende todos los análogos de la vitamina A (naturales y sintéticos). Diversos estudios sobre retinoides demostraron su eficacia como inhibidores de la carcinogénesis química en piel, glándulas mamarias, esófago, aparato respiratorio, páncreas y vejiga de animales de experimentación, particularmente cuando se administran a corta distancia de la activación del proceso carcinogénetico. La modificación de la estructura química de base de los retinoides permitió producir nuevas moléculas con elevado organotropismo y con el consiguiente aumento de la actividad inhibidora y reducción de la toxicidad sistémica. (12)Estos agentes son fundamentalmente diferenciadores. Tenemos la retinamida, la fenretinida y el ácido 9-cis retinoico.

INHIBIDORES DE PROTEASAS
Personas que se nutren con alimentos ricos en inhibidores de proteasas (arroz, maíz, pan, cereales), demuestran una significativa reducción de tumores de mama, colon, próstata, cavidad oral y faringe. (13)

HORMONAS Y ANTIHORMONAS
Desde 1960, a partir del conocimiento del receptor estrogénico, surge la idea de buscar sustancias capaces de interactuar con este "target". Luego, en 1970, se comienza a sugerir la actividad quimiopreventiva del tamoxifeno como inhibidor del origen y desarrollo de tumores mamarios.(14) Dentro de este grupo también se encuentran el toremifeno, hidroxifeno y droloxifeno que se conocen como trifeniletilenos. Estos son antiestrógenos puros, y el más conocido comercialmente será el Faslodex, que por ahora se conoce como 182780. También, desde hace poco tiempo se abre el nuevo capítulo de los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) que tienen propiedades agonistas y antagonistas según el órgano donde interactúen.

FITOESTRÓGENOS
Son compuestos químicos elaborados por algunas plantas y constituyen el grupo de las isoflavonas. Son sustancias símiles al estrógeno que se comportarían como estrógenos no esteroides con acciones agonistas o antagonistas. Tienen la característica de inhibir enzimas como la topoisomerasa que está en relación con la duplicación del DNA y que actúa a nivel de la transcripción. Tiene un efecto antioxidante e inhibidor de la tirosinquinasa celular, con lo que producen una down regulation del epidermal growth factor, del insulin growth factor y de los factores degradantes de plaquetas. En resúmen, tienen una actividad antiestrogénica y antiproliferativa. Algunos de ellos son el equol, el quercetín, el coumestro. Los vegetales con alto contenido de fitoestrógenos son la soja, cebada, trigo, ginseng entre otros.

ACIDO ASCORBICO (Vit. C)
Inhibe la formación de compuestos nitrosos. Acción protectora sobre el carcinoma gástrico. (9-10)

FENOLES
Algunos compuestos fenólicos antioxidantes (hidroxinasiol butilato) demuestran ser eficaces agentes inhibidores de la carcinogénesis en pulmón, colon, piel, hígado y glándulas mamarias de animales en experimentación.

INDOLES (repollo - coliflor)
Capaces de inhibir tumores en varios modelos experimentales. (11)

CONTINUARÁ

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